Hof van Justitie EU 16-09-2004 ECLI:EU:C:2004:541

De richtlijn

Ten tijde van de feiten van het hoofdgeding waren de relevante bepalingen voornamelijk opgenomen in hoofdstuk II van de richtlijn, zoals met name gewijzigd bij richtlijn 87/21/EEG.^(*) Artikel 3 daarvan bepaalde dat, bij afwezigheid van een communautaire vergunning, een geneesmiddel in een lidstaat slechts in de handel mocht worden gebracht als daartoe tevoren door de bevoegde overheidsinstantie van deze lidstaat een vergunning was afgegeven.

Artikel 4 van de richtlijn gaf een gedetailleerde omschrijving van de procedure, de bescheiden en de gegevens die nodig waren om een VHB te kunnen verkrijgen van de bevoegde overheidsinstanties van een lidstaat. Het stelde verschillende procedures vast op grond waarvan een nationale VHB kon worden verkregen. In het kader van de volledige procedure, geregeld in de derde alinea, punt 8, van dit artikel, diende de aanvrager van een VHB gewoonlijk de resultaten te verschaffen van de proeven:

• van fysisch-chemische, biologische of microbiologische aard;

• van farmacologische en toxicologische aard;

• van klinische aard.”

Artikel 4, derde alinea, punt 8, sub a, voorzag in verschillende andere procedures, in het kader waarvan de aanvrager van een VHB in bepaalde omstandigheden is vrijgesteld van de verplichting om de resultaten te verschaffen van de proeven van farmacologische, toxicologische en klinische aard, zoals die gewoonlijk werden vereist door dat artikel, en zich in plaats daarvan kan beroepen op gegevens die zijn ingediend met betrekking tot een ander, reeds toegelaten „referentie”-product. Dat had geen gevolgen voor de verplichting om alle bijzonderheden van fysisch-chemische aard van het product te verschaffen, onverlet. Om gebruik te kunnen maken van een dergelijke procedure (hierna: „verkorte procedure”), dient de aanvrager te kunnen aantonen:

1. [...] dat het geneesmiddel in wezen gelijkwaardig is aan een product dat al minstens zes jaar volgens de geldende communautaire bepalingen in de Gemeenschap is toegelaten en dat in de lidstaat waarop de aanvraag betrekking heeft in de handel wordt gebracht; [...] een lidstaat [kan] deze periode [...] tot tien jaar verlengen bij één enkel besluit dat betrekking heeft op alle op zijn grondgebied in de handel gebrachte producten, als die staat zulks om redenen van volksgezondheid noodzakelijk acht [...].”

Artikel 4, derde alinea, punt 8, sub a, bevatte tot slot het volgende voorbehoud (hierna: „voorbehoud”) op de bij deze bepaling ingestelde procedures:

„Evenwel dienen, in de gevallen waarin het geneesmiddel bestemd is voor een ander therapeutisch gebruik of dient te worden toegediend langs andere wegen dan wel in andere doses dan de andere in de handel zijnde geneesmiddelen, de resultaten van geëigende farmacologische, toxicologische en/of klinische proeven te worden verschaft.”

Het voorbehoud betekent dus dat er nóg een procedure ter verkrijging van een VHB is; deze wordt vaak de „hybride verkorte procedure” genoemd, wal ik hierna ook zal doen. In hel kader van deze procedure hoefl de aanvrager enkel de resultaten te verschaffen van de farmacologische, toxicologische en klinische proeven die geëigend zijn, in het licht van hel verschil in therapeutisch gebruik, de wijze van toediening of de dosering ten opzichte van de andere in de handel zijnde geneesmiddelen. Voor het overige vermeldt de aanvrager de gegevens met betrekking tot het referentieproduct, dat conform artikel 4, derde alinea, punt 8, sub a-iii, van de richtlijn gespecificeerd dient te worden. De hybride verkorte procedure vormde derhalve, wat betreft de bewijslast die het op de aanvrager legde, een procedure tussen de verkorte en de volledige procedure in. De nieuwe gegevens die een aanvrager volgens de hybride verkorte procedure dient te verschaffen, worden „overbruggingsgege-vens” genoemd.

De considerans van de richtlijn en van richtlijn 87/21 verhelderen de doelstellingen die aan artikel 4 van de richtlijn ten grondslag liggen. De eerste overweging van de considerans van de richtlijn maakte duidelijk dat elke regeling op het gebied van de VHB van geneesmiddelen de bescherming van de volksgezondheid lot voornaamste doelstelling moest hebben. De tweede overweging van deze considerans benadrukte echter, dat dit doel moest worden bereikt door maatregelen die de ontwikkeling van de farmaceutische industrie en de handel in farmaceutische producten binnen de Gemeenschap niet remmen. Zoals gesteld in de derde en de vierde overweging van de considerans zouden verschillen tussen sommige nationale voorschriften ten gevolge hebben dat deze handel werd belemmerd, zodat deze belemmeringen dienden te worden opgeheven.

Bij richtlijn 87/21 is de versie van artikel 4, derde alinea, punt 8, ingevoerd die gold ten tijde van de feiten van het hoofdgeding. De tweede overweging van de considerans van richtlijn 87/21 motiveerde de bepaling aldus dat „de ervaring heeft uitgewezen dat het dienstig is, nog duidelijker de gevallen te omschrijven waarin voor het verkrijgen van een vergunning voor een farmaceutische specialiteit die in wezen gelijkwaardig is aan een product waarvoor reeds een vergunning is verleend, de resultaten van farmacologische, toxicologische of klinische proeven niet behoeven te worden verschaft, waarbij ervoor moet worden gewaakt dat innoverende ondernemingen worden benadeeld”. De vierde overweging van de considerans vestigde eveneens de aandacht op het bestaan van redenen van openbare orde die zich ertegen verzetten dat zonder dwingende noodzaak proeven op mens of dier worden herhaald.

Het arrest Generics (UK) e.a.

In de zaak Generics (UK) e.a.^(*) heeft het Hof zich uitgesproken over het begrip „in wezen gelijkwaardig aan” als bedoeld in artikel 4, derde alinea, punt 8, sub a, van de richtlijn. Het Hof benadrukte dat het begrip „in wezen gelijkwaardig aan” moet worden uitgelegd in het licht van de voornaamste doelstelling van de richtlijn, namelijk de bescherming van de volksgezondheid, teneinde elke versoepeling te vermijden van de veiligheids- en doeltreffendheidsnormen die gelden voor alle geneesmiddelen.^(*)

Het Hof heeft vervolgens geoordeeld dat een farmaceutische specialiteit in wezen gelijkwaardig is aan een andere specialiteit „wanneer zij voldoet aan de criteria van dezelfde kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling aan werkzame bestanddelen, dezelfde farmaceutische vorm en biologische equivalentie, mits die farmaceutische specialiteit, gelet op de wetenschappelijke inzichten, niet aanzienlijk blijkt te verschillen van de oorspronkelijke specialiteit wat de veiligheid of doeltreffendheid betreft.” Het Hof heeft eveneens geoordeeld dat wanneer de bevoegde instantie van een lidstaat moet vaststellen of twee producten in wezen gelijkwaardig zijn, zij de drie genoemde criteria niet buiten beschouwing mag laten.^(*)

Volgens het Hof zouden de criteria van dezelfde kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling aan werkzame bestanddelen, dezelfde farmaceutische vorm en biologische equivalentie ertoe bijdragen dat een nieuw product niet verschilt van het referentieproduct wat de veiligheid of doeltreffendheid betreft. Het achtte het echter toch nodig het laatste criterium, namelijk dat de twee producten niet aanzienlijk mogen verschillen wat de veiligheid of doeltreffendheid betreft, toe te voegen. Het verduidelijkte de noodzaak van dit laatste criterium met de opmerking dat „een farmaceutische specialiteit, ook al voldoet zij aan de drie [...] genoemde criteria, veiligheidsproblemen kan veroorzaken die verband houden met de excipiënten die zij bevat.”^(*)

Latere wijzigingen

Na de feiten van het hoofdgeding is de richtlijn vervangen door richtlijn 2001/83 (hierna: „nieuwe richtlijn”).^(*) Aanvankelijk bleef de verkorte procedure, voortaan opgenomen in artikel 10, lid 1, sub a-iii, van de nieuwe richtlijn, in wezen hetzelfde als de ten tijde van de feiten toepasselijke versie. In die periode werd bijlage I bij de nieuwe richtlijn gewijzigd bij richtlijn 2003/63/EG van de Commissie van 25 juni 2003.^(*) Deel II van de bijlage heeft betrekking op „Specifieke dossiers en eisen voor VHB's”. Punt 2 van dit deel bepaalt dat, om de wezenlijke gelijkwaardigheid aan te tonen, aanvragen volgens de verkorte procedure „indien van toepassing [...] aanvullende gegevens [dienen te bevatten] teneinde het bewijs te leveren van de gelijkwaardigheid van de veiligheids- en werkzaamheidskenmerken van de andere zouten, esters of derivaten van een werkzame stof waarvoor een vergunning is verleend.” Evenzo is in punt 3 van deel II bepaald:

„Indien de werkzame stof van een in wezen gelijkwaardig geneesmiddel hetzelfde therapeutische deel bevat als het oorspronkelijke toegelaten geneesmiddel in combinatie met een ander zout of ester complex of derivaat, wordt aangetoond dat in de farmacokinetiek van het deel, in de farmacodynamiek en/of in de toxiciteit geen wijziging optreedt die hel veiligheids- en werkzaamheidsprofiel kan veranderen. Indien dit niet wordt aangetoond, wordt deze combinatie als een nieuwe werkzame stof beschouwd.”

De verkorte procedure is vervolgens ingrijpend herzien bij richtlijn 2004/27/EG van het Europees Parlement en de Raad van 31 maart 2004.^(*) In het gewijzigde artikel 10, lid 1, van de nieuwe richtlijn is het begrip „in wezen gelijkwaardig” vervangen door het (in feite overeenkomstige) vereiste dat de aanvrager kan aantonen dat het geneesmiddel generiek is ten opzichte van een referentiegeneesmiddel waarvoor sinds ten minste acht jaar een vergunning is verleend. Artikel 10, lid 2, sub b, omschrijft een generiek geneesmiddel als:

„[...] een geneesmiddel met dezelfde kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling aan werkzame stoffen en dezelfde farmaceutische vorm, waarvan de biologische equivalentie met het referenliegeneesmiddel is aangetoond in relevante studies inzake biologische beschikbaarheid. De verschillende zouten, esters, ethers, isomeren, mengsels van isomeren, complexen en derivaten van een werkzame stof worden beschouwd als dezelfde werkzame stof, tenzij de eigenschappen daarvan aanzienlijk afwijken wat betreft veiligheid of werkzaamheid. In dat geval moet de aanvrager aanvullende gegevens verstrekken om aan te tonen dat de verschillende zouten, esters of derivaten van een toegelaten werkzame stof wel degelijk veilig en/of effectief zijn [...].”

De systematiek van de richtlijn

SmithKline Beecham en het Verenigd Koninkrijk beklemtonen het belang dat het onderscheid tussen de verkorte procedure van artikel 4, derde alinea, punt 8, sub a-iii, en de krachtens het voorbehoud ingestelde hybride verkorte procedure heeft in het systeem van de richtlijn. Volgens hen zou dit onderscheid zijn betekenis verliezen als de definitie van wezenlijke gelijkwaardigheid die het Hof in het arrest Generics (UK) e.a. heeft gegeven, werd versoepeld en het stelselmatig overleggen van aanvullende gegevens werd aanvaard in een veel ruimer aantal gevallen dan die waarop het voorbehoud expliciet of impliciet doelt.

Zo betogen SmithKline Beecham en het Verenigd Koninkrijk dat de definitie van het Hof van wezenlijke gelijkwaardigheid aldus moet worden uitgelegd dat wanneer aan de gestelde criteria is voldaan, met zekerheid kan worden aangenomen dat de twee vergeleken producten even veilig en doeltreffend zijn. Het laatste vereiste, namelijk dat de twee producten qua veiligheid of doeltreffendheid niet aanzienlijk verschillen, kan slechts als aanvullende voorzorgsmaatregel of veiligheidsklep dienen om te beletten dat een wijziging van de gebruikte excipiënten het nieuwe product minder veilig of doeltreffend maakt.

Wanneer echter twee zouten die hetzelfde therapeutische deel hebben, worden geacht dezelfde werkzame stof te vormen, is dat criterium niet langer een goede maatstaf om de gelijkwaardigheid te beoordelen wat de veiligheid en doeltreffendheid betreft. De vervanging van een zout door een ander zout kan de therapeutische doeltreffendheid ongunstig beïnvloeden, doordat de resorptie en de biologische beschikbaarheid van een geneesmiddel worden verhoogd of verlaagd, dan wel het toxische potentieel of de toxische stabiliteit ervan kan wijzigen met een schadelijke uitwerking tot gevolg.

Een aanvrager zou om die reden in het algemeen aanvullende gegevens moeten verstrekken om aan te tonen dat het gebruik van een andere zoutvorm niet heeft geleid tot aanzienlijke verschillen in veiligheid en doeltreffendheid tussen de twee betrokken producten. Het laatste vereiste van de door het Hof in het arrest Generics (UK) e.a. geformuleerde toets zou in de meeste, zo niet alle, situaties, moeten worden toegepast. Het zou niet langer een zelfstandige maatstaf zijn ten opzichte van het criterium van de werkzame bestanddelen, maar het in feite vervangen. Bovendien zou de aanvrager in een veel ruimer aantal gevallen aanvullende gegevens kunnen overleggen dan die waarin het voorbehoud (expliciet of impliciet) voorziet.

Ik ben niet overtuigd door deze argumenten.

Gelet op de bewoordingen van de tweede vraag, die duidelijk uit deze argumentatie voortvloeien, wil ik op voorhand reeds opmerken dat er naar mijn mening geen algemene regel bestaat, dat in het kader van de verkorte procedure geen aanvullende gegevens mogen worden overgelegd. De tweede vraag dient volgens mij derhalve bevestigend te worden beantwoord.

Dit volgt uil de bewoordingen van de relevante bepalingen. De verkorte procedure kan namelijk worden toegepast indien de aanvrager onder andere wezenlijke gelijkwaardigheid kan aantonen. Dit houdt duidelijk in dat de aanvrager alle bewijzen kan overleggen die nodig zijn om dal aan te tonen.

Verder wijst niets in het voorbehoud erop dat aanvullende gegevens uitsluitend krachtens deze bepaling kunnen worden verstrekt. In beginsel dienen de gegevens die in het kader van het voorbehoud worden meegedeeld, een ander doel dan de gegevens bedoeld in artikel 4, derde alinea, punt 8, sub a-iii, van de richtlijn. De eerste dienen om het ontbreken van wezenlijke gelijkwaardigheid te compenseren, terwijl de tweede strekken tot bewijs van deze gelijkwaardigheid.

Uit de door het Hof in het arrest Generics (UK) e.a. geformuleerde toets volgt eveneens dat aanvullende gegevens soms noodzakelijk kunnen zijn om de wezenlijke gelijkwaardigheid aan te tonen. De Commissie stelt bijvoorbeeld dat een aanvrager in het kader van de verkorte procedure eventueel bewijsmateriaal moet overleggen teneinde de biologische equivalentie van zijn product met het referentieproduct aan te tonen. Aanvullende gegevens kunnen eveneens noodzakelijk zijn om aan te tonen dat twee producten die voor het overige voldoen aan de door het Hof in het arrest Generics (UK) e.a. gespecificeerde criteria, niet verschillen wat de veiligheid en doeltreffendheid betreft, bijvoorbeeld als gevolg van verschillen in de gebruikte excipiënten of (in een door Synthon en Genthon gegeven voorbeeld) van een verandering in de wijze van samenstelling bij de productie van het werkzame bestanddeel.

Het zou volgens mij in het algemeen hoogst ongelukkig en volledig in strijd met de systematiek van de richtlijn zijn om beperkingen te stellen aan de gegevens die in het kader van de verkorte procedure door een aanvrager, hetzij op verzoek van een bevoegde overheidsinstantie, hetzij op eigen initiatief, mogen worden overgelegd. Behoudens het specifieke beleid met betrekking tot de exclusiviteit van de gegevens gedurende de vastgestelde periode, is het wenselijk, hetgeen ook in veel aspecten van de relevante communautaire bepalingen tot uiting komt, dat de bevoegde overheidsinstantie, wanneer deze moet beslissen over het verlenen van een vergunning, over alle beschikbare informatie beschikt.

Naar mijn mening is de relevante vraag derhalve niet of aanvullende gegevens mogen worden overgelegd in het kader van de verkorte procedure, maar of, wanneer twee zouten die hetzelfde therapeutische deel hebben, worden geacht dezelfde werkzame stofte vormen, te vaak aanvullende gegevens vereist zouden zijn in het kader van de verkorte procedure, waardoor het onderscheid tussen deze procedure en de hybride verkorte procedure zou verwateren.

Ik geef toe dat het risico bestaat dat het criterium voor wezenlijke gelijkwaardigheid te ver wordt opgerekt, waardoor teveel wordt vertrouwd op de laatste voorwaarde die het Hof in het arrest Generics (UK) heeft geformuleerd, en het onderscheid tussen de twee procedures in strijd met de systematiek van de richtlijn wordt uitgehold.

Ik ben er echter niet van overtuigd dat de uitlegging van het begrip wezenlijke gelijkwaardigheid zoals verdedigd door Synthon en Genthon, Denemarken, Nederland, Portugal en de Commissie, de omstandigheden waarin twee producten in wezen gelijkwaardig kunnen zijn, teveel zou uitbreiden.

Integendeel, naar mijn mening zou juist sprake zijn van een te enge uitlegging van het begrip wezenlijke gelijkwaardigheid, indien producten werkzame bestanddelen moeten hebben met een volledig identieke moleculaire structuur voordat zij kunnen worden gekwalificeerd als in wezen gelijkwaardig.

De bewoordingen van de richtlijn preciseren niet dat twee producten identiek moeten zijn voor de toepasselijkheid van de verkorte procedure, enkel dat zij in wezen gelijkwaardig moeten zijn. Er zijn derhalve duidelijk bepaalde verschillen tussen de twee producten toegestaan.

De noodzakelijkheid van volledige moleculaire overeenstemming tussen de werkzame bestanddelen vloeit evenmin voort uit het door het Hof in het arrest Generics (UK) e.a. vastgestelde criterium dat in wezen gelijkwaardige producten dezelfde kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling aan werkzame bestanddelen moeten hebben. Zoals hierboven is uiteengezet, blijkt dat de term werkzaam bestanddeel soms zowel naar het therapeutisch werkzame deel van een werkzame stof als naar de stof zelf verwijst.

Er is een brede concensus tussen de deelnemers aan de procedure dat het bij het onderzoek of twee producten in wezen gelijkwaardig zijn, realistischer is om uit te gaan van de therapeutische werking dan van de precieze moleculaire structuur van de werkzame bestanddelen.

Zo stelt de Commissie dal de therapeutische werking van een geneesmiddel in de vorm van een zout specifiek afhangt van het werkzame deel van een zout en niet van het toegevoegde gedeelte van de molecule.

Ook Nederland maakt, wanneer het werkzaam bestanddeel van een geneesmiddel in zoutvorm is, onderscheid tussen het positieve deel van dat zout, dat deze lidstaat omschrijft als het werkzame deel, en hel negatieve deel ervan, dat hij als een inert element aanmerkt. Wanneer het geneesmiddel wordt opgelost, worden de twee delen van het zout van elkaar gescheiden. Hel positieve deel verschaft het geneesmiddel zijn werking.

Synthon en Genthon merken op dal de litigieuze producten in het hoofdgeding (namelijk Seroxat en het Synthon-product) beide afhankelijk zijn van het positieve deel van hel zout, dat hun werkzame deel vormt, om hun therapeutische werking op patiënten te kunnen ontvouwen. Hel negatieve deel van het zout, het deel dal in de betrokken producten verschilt, vormt slechts een inerte hulpstof die het mogelijk maakt de producten in de vorm van tabletten te vervaardigen. In beide gevallen wordt het positieve deel opgenomen in de bloedsomloop en verspreid en gemelaboliseerd door het gehele lichaam. Het inerte deel van elk product passeert daarentegen het spijsverleringskanaal zonder te worden opgenomen en zonder enig gevolg voor het lichaam te hebben.

Ter terechtzitting heeft de Deense regering eveneens de nadruk gelegd op datgene wat er met het werkzame bestanddeel gebeurt nadat het aan een patiënt is toegediend. In het geval van een zout zullen de twee delen van het zout zich typisch van elkaar scheiden. Het therapeutisch werkzame deel wordt opgenomen, terwijl het andere door het lichaam wordt geëlimineerd.

Deze argumenten doen vermoeden dat het niet therapeutisch werkzame deel van het zout, wanneer het werkzame bestanddeel een zoutvorm heeft, veelal vergelijkbaar is met enig ander inert element van een geneesmiddel. Voorzover een dergelijke analyse juist is, lijkt het onredelijk om wezenlijke gelijkwaardigheid uit te sluiten in alle gevallen waar het niet werkzame deel is gewijzigd, maar het therapeutisch werkzame deel van de twee producten hetzelfde blijft. Zeker, evenals bij excipiënten bestaat er altijd een risico dat een wijziging van het toegevoegde deel van het zout tot een verandering leidt die de veiligheid en doeltreffendheid van het product beïnvloedt. De laatste voorwaarde van het door het Hof in het arrest Generics (UK) e.a. ontwikkelde criterium dient echter juist als bescherming tegen een dergelijk risico.

Ik ben derhalve van mening dat de opzet van de richtlijn niet wordt verstoord wanneer twee producten die werkzame bestanddelen bevatten met hetzelfde therapeutisch werkzame deel, worden geacht dezelfde kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling aan werkzame bestanddelen te hebben.

Teneinde te kunnen bevestigen dat deze uitlegging inderdaad juist is, dient echter eveneens te worden onderzocht of zij overeenstemt met de doelstellingen die ten grondslag liggen aan het VHB-stelsel en met de verschillende andere bepalingen van gemeenschapsrecht die voor het Hof zijn aangevoerd.

Doelstellingen van het VHB-stelsel

Zoals blijkt uit de overwegingen van de considerans van de richtlijn en zoals het Hof heeft geoordeeld, zijn bij de uitlegging van de communautaire bepalingen betreffende het verlenen van VHB's in de lidstaten vier doelstellingen relevant: de bescherming van de volksgezondheid, het vermijden van niet noodzakelijke proeven op mens of dier, de bescherming van de belangen van innoverende farmaceutische ondernemingen en de bevordering van de interne markt van geneesmiddelen, met name door een geharmoniseerde benadering door de bevoegde autoriteiten van de lidstaten te waarborgen.

Andere bepalingen van gemeenschapsrecht

SmithKline Bcecham en hel Verenigd Koninkrijk voeren verschillende aspecten van de op de farmaceutische sector toepasselijke gemeenschapsbepalingen aan, die indirect de stelling ondersteunen dat verschillende zoutvormen van een werkzaam bestanddeel nooit in wezen gelijkwaardig kunnen zijn.

In de eerste plaats verwijzen zij naar deel I van de bijlage bij richtlijn 75/318. Zij stellen dat de wijze waarop de kwalitatieve samenstelling van een geneesmiddel daar wordt omschreven, impliceert dat het werkzame bestanddeel van een geneesmiddel in geval van zouten aldus moet worden opgevat dat het zowel het therapeutisch werkzame deel als het overige deel van de molecule omvat en als zodanig moet worden geïdentificeerd.

Het is juist dat advocaatgeneraal Ruiz-Jarabo Colomer, toen hij in de zaak Generics (UK) e.a. de criteria van wezenlijke gelijkwaardigheid voorstelde, heeft gesteld dat het begrip samenstelling van een geneesmiddel duidelijk werd omschreven in de bijlage bij genoemde richtlijn.^(*) De reden echter waarom hij naar de bijlage verwees, was om aan te tonen dat de excipiënten noch het omhulsel van een geneesmiddel van belang zijn voor de samenstelling ervan.

Naar mijn mening kan de bijlage niet doorslaggevend zijn in het onderhavige geval. Ten tijde van de feiten van het hoofdgeding werden daarin de gegevens en bescheiden aangeduid die bij een aanvraag om een VHB dienden te worden overgelegd. In dat verband is het logisch dat de kwalitatieve samenstelling van het werkzame bestanddeel uitputtend diende te worden beschreven. Bij de uitlegging van de criteria van wezenlijke gelijkwaardigheid, zoals het Hof die in het arrest Generics (UK) e.a. heeft gepreciseerd, gelden andere overwegingen.

SmithKline Beecham en het Verenigd Koninkrijk verwijzen eveneens naar verordening (EG) nr. 541/95 van de Commissie van 10 maart 1995 betreffende het onderzoek van wijzigingen in de voorwaarden van een vergunning om een geneesmiddel in de handel te brengen, die door een bevoegde instantie van een lidstaat is afgegeven.^(*) Ten tijde van de feiten behelsde deze verordening de procedure voor het onderzoek van aanvragen om wijzigingen in de voorwaarden van een VHB. Er werd onderscheid gemaakt tussen kleine wijzigingen, die konden worden doorgevoerd door een bestaande vergunning te wijzigen, en ingrijpende wijzigingen, waartoe een nieuwe VHB moest worden aangevraagd. Het eerstgenoemde type wijziging werd gedefinieerd in bijlage I bij de verordening en het tweede type in bijlage II. Tot de wijzigingen van bijlage II behoorden „Veranderingen in de werkzame stof(fen)”, waartoe volgens de specificatie eveneens behoorde de „vervanging van een werkzame stof door een ander zout/ester/complex/derivaat (met dezelfde therapeutische groep)”. SmithKline Beecham en het Verenigd Koninkrijk stellen dat het niet logisch zou zijn dat een wijziging belangrijk genoeg is om een nieuwe VHB te vereisen, terwijl deze wijziging geen gevolgen heeft voor de conclusie dat een generiek product dezelfde kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling heeft als een referentieproduct.

Zoals het Verenigd Koninklijk opmerkt, heeft het Hof in het arrest Generics (UK) e.a. uitdrukkelijk geoordeeld dat bijlage II bij verordening nr. 541/95 op generlei wijze relevant is voor de toepassing van artikel 4, derde alinea, punt 8, sub a-iii, van de richtlijn.^(*)

Ik acht het in ieder geval niet bezwaarlijk te aanvaarden dat een wijziging tussen twee producten belangrijk genoeg kan zijn om krachtens verordening nr. 541/95 een nieuwe vergunningaanvraag te vereisen, terwijl deze wijziging tegelijkertijd onder één van de procedures valt die ten tijde van de feiten van het hoofdgeding waren voorzien in artikel 4, derde alinea, punt 8, sub a, van de richtlijn. Opmerking verdient dat veel van de andere soorten wijzigingen in bijlage II onder de hybride verkorte procedure volgens het voorbehoud in artikel 4, derde alinea, punt 8, sub a, zouden vallen.

Ten slotte tracht SmithKline Beecham haar uitlegging van het begrip wezenlijke gelijkwaardigheid te onderbouwen aan de hand van de gemeenschapsbepalingen betreffende weesgeneesmiddelen, die dienen voor de diagnose, preventie of behandeling van zeldzame aandoeningen en waarvan de ontwikkeling bijgevolg onder normale marktvoorwaarden onrendabel zou zijn. Artikel 8 van verordening (EG) nr. 141/2000 van het Europees Parlement en de Raad van 16 december 1999 inzake weesgeneesmiddelen^(*) verleent aan dergelijke producten gedurende een periode van 10 jaar marktexclusivileit; in die periode mag geen vergunning worden verleend voor een vergelijkbaar geneesmiddel voor dezelfde therapeutische indicatie.

Artikel 3 van verordening (EG) nr. 847/2000 van de Commissie van 27 april 2000^(*) definieert een gelijkwaardig geneesmiddel als „een geneesmiddel met een gelijkwaardige werkzame substantie of substanties als is/zijn opgenomen in een reeds toegelaten weesgeneesmiddel, dat voor dezelfde therapeutische indicatie bedoeld is”. Een gelijkwaardige werkzame substantie wordt op haar beurt gedefinieerd als „een identieke werkzame substantie of een werkzame substantie met dezelfde hoofdkenmerken qua molecuulstructuur (maar niet noodzakelijkerwijs volledig identieke molecuulstructuurkenmerken) en hetzelfde werkingsmechanisme”. Volgens deze definitie vallen hieronder „isomeren, mengsels van isomeren, complexen, esters, zouten en nietcovalente derivaten van de oorspronkelijke werkzame substantie of een werkzame substantie waarvan de molecuulstrucluur slechts ondergeschikte verschillen heeft ten opzichte van de oorspronkelijke werkzame substantie, zoals een structurele analoog”.

Volgens SmithKline Beecham en het Verenigd Koninkrijk maakt het feit dat twee producten die verschillen wat zoutvorm betreft, gelijkwaardig worden geacht in plaats van identiek, duidelijk dat dergelijke producten niet dezelfde kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling aan werkzame bestanddelen kunnen hebben in de zin van het criterium van wezenlijke gelijkwaardigheid uit het arrest Generics (UK) e.a..

Naar mijn mening zijn de in verordening nr. 847/2000 opgenomen definities zeer contextgebonden en niet relevant voor de uitlegging van artikel 4, derde alinea, punt 8, sub a-iii, van de richtlijn. Niemand zal durven beweren dat twee verschillende zouten met hetzelfde therapeutische werkzame deel identiek zijn. In het onderhavige geval is de vraag aan de orde of zij kunnen worden geacht dezelfde kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling aan werkzame bestanddelen te hebben.

Hoe dan ook, zelfs wanneer ervan wordt uitgegaan dat artikel 3 van deze verordening relevant is, wordt een gelijkwaardige werkzame substantie volgens een definitie in ieder geval geacht een identieke werkzame substantie te omvatten, zodat deze bijgevolg nauwelijks kan worden gebruikt als basis voor een onderscheid tussen gelijkwaardige substanties en identieke substanties.

Ik ben derhalve van mening dat niet één van de verschillende wettelijke bepalingen die het Verenigd Koninkrijk en SmithKline Beecham hebben aangehaald, zich verzet tegen mijn conclusie dat twee producten die hetzelfde therapeutisch werkzame deel bevatten, maar in verbinding met een ander zout, in wezen gelijkwaardig kunnen zijn in de zin van artikel 4, derde alinea, punt 8, sub a-iii, van de richtlijn.

De mededeling aan aanvragers

De Commissie, Denemarken, Nederland, alsook Synthon en Genthon verwijzen naar de Mededeling aan aanvragers, ter ondersteuning van de stelling dat twee verschillende zouten die hetzelfde therapeutisch werkzame deel bevatten, in wezen gelijkwaardig kunnen zijn in de zin van artikel 4, derde alinea, punt 8, sub a-iii, van de richtlijn.

Het Verenigd Koninkrijk en SmithKline Beecham brengen daar om te beginnen tegenin, dat dit document niet juridisch bindend is. SmithKline Beecham merkt eveneens op, dat de Mededeling aan aanvragers in de versie van 2001 niet relevant kan zijn in de onderhavige zaak, die vóór de publicatie daarvan aanhangig is gemaakt. Volgens het Verenigd Koninkrijk biedt zelfs de versie van 1998 van de Mededeling, die gold ten tijde van de feiten van het hoofdgeding, niet ondubbelzinnig steun voor de stelling dat twee zouten die hetzelfde therapeutisch werkzame deel bevatten, in principe in wezen gelijkwaardig zijn. In deze versie wordt bepaald dat dergelijke zouten niet in wezen gelijkwaardig zijn, tenzij wordt aangetoond dat „in de farmacokineliek van het deel, in de farmacodynamiek en/of in de toxiciteit geen wijziging optreedt die het veiligheids- en werkzaamheidsprofiel kan veranderen.” Volgens het Verenigd Koninkrijk bestaat er altijd een onvermijdelijke mogelijkheid dat een verandering van de zoutvorm de veiligheid en doeltreffendheid zou kunnen beïnvloeden. De versie van 1998 van de Mededeling strookt derhalve met de opvatting dat twee producten die een verschillende zoutvorm hebben, nooit in wezen gelijkwaardig kunnen worden geacht.

Op grond van de redenen die ik heb uiteengezet in mijn conclusie in de zaak Approved Prescription Services^(*), ben ik van mening dat hoewel de Mededeling niet juridisch bindend is, daaraan niettemin enig belang moet worden toegekend bij de uitlegging van de richtlijn, met name wanneer, zoals in casu, ingewikkelde technische vragen aan de orde zijn.

Volgens mij kan de Mededeling aan aanvragers, anders dan het Verenigd Koninkrijk suggereert, enkel aldus worden begrepen dal zij steun biedt voor hel standpunt dat twee verschillende zouten die hetzelfde therapeutisch werkzame deel bevatten, als in wezen gelijkwaardig kunnen worden gekwalificeerd. De Mededeling zou zeker niet in een mogelijkheid voorzien, indien zij deze onveranderlijk als uitgesloten beschouwde.

Dit laat onverlet dat ik niet volledig overtuigd ben door de in de Mededeling aan aanvragers gehanteerde analyse om tot dal resultaat te komen. De Mededeling suggereert dat de vraag of twee zoutvormen hetzelfde werkzame bestanddeel vormen, afhangt van hun veiligheid en doeltreffendheid. Mijns inziens zou het meer in overeenstemming zijn geweest met het criterium van wezenlijke gelijkwaardigheid zoals door het Hof is vastgesteld in het arrest Generics (UK), om de betrokken producten te omschrijven als producten met dezelfde kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling aan werkzame bestanddelen en daarbij op te merken dat hun wezenlijke gelijkwaardigheid niettemin uiteindelijk afhankelijk is van hel bewijs dat zij niet verschillen wal veiligheid en doeltreffendheid betreft, overeenkomstig de laatste voorwaarde van dit criterium.

Insgelijks rangschikt de Mededeling aan aanvragers een aanvraag die wordt ingediend op grond van de wezenlijke gelijkwaardigheid van twee verschillende zoutvormen onder het kopje „Overige vereenvoudigde aanvragen”, tezamen met de aanvragen die worden ingediend op grond van het voorbehoud. Volgens mij zou op een dergelijke aanvraag echter de gewone verkorte procedure moeten worden toegepast. Alle aanvullende gegevens die overeenkomstig laatstgenoemde procedure worden overgelegd, zouden dienen om de wezenlijke gelijkwaardigheid van de twee producten aan te tonen en niet ter compensatie van het ontbreken van een dergelijke gelijkwaardigheid.

Ofschoon de Mededeling aan aanvragers derhalve strookt met mijn conclusie, is de wijze waarop deze conclusie in de Mededeling wordt uiteengezet, wellicht deels verantwoordelijk voor de onzekerheid en de verwarring die in casu is ontstaan.

In het licht van de systematiek en de doelstellingen van de richtlijn, de hierboven onderzochte andere bepalingen van gemeenschapsrecht en de Mededeling aan aanvragers, ben ik derhalve van mening dat twee producten die twee verschillende zoutvormen van hetzelfde werkzame bestanddeel bevatten, inderdaad in wezen gelijkwaardig konden worden geacht in het kader van de verkorte procedure, zoals deze vóór de recente wijzigingen ervan gold. Volgens deze procedure had een aanvrager de bevoegdheid om, hetzij op verzoek van de bevoegde instantie van een lidstaat, hetzij op eigen initiatief, nadere documentatie over te leggen teneinde de wezenlijke gelijkwaardigheid van het product aan te tonen.

Ik merk op dat de conclusie waartoe ik hier ben gekomen, overeenstemt met de uitlegging van het begrip wezenlijke gelijkwaardigheid zoals die uitdrukkelijk is bevestigd in de bijlage bij richtlijn 2001/83^(*), na de wijziging daarvan door richtlijn 2003/63^(*). De wijze waarop de relevante bepalingen van de vervangende bijlage zijn verwoord, maakt het op zijn minst aannemelijk dat deze bepalingen waren bedoeld om de opvatting van de Commissie inzake de bestaande rechtssituatie weer te geven, in plaats van de status quo te wijzigen.

Ik merk eveneens op dat de gemeenschapswetgever sindsdien uitdrukkelijk heeft gekozen voor een herbevestiging van deze benadering in de nieuwe versie van de verkorte procedure, zoals ingesteld bij richtlijn 2004/27.^(*) Uiteraard moeten eerdere versies van de richtlijn onafhankelijk van dergelijke latere ontwikkelingen worden uitgelegd. Niettemin suggereert de keuze van de wetgever op zijn minst dat de conclusie waartoe ik in het onderhavige geval ben gekomen, werkbaar en passend werd geacht in het licht van de doelstellingen van de gemeenschapsbepalingen met betrekking tot VHB's.